Robotics and Biology Laboratory

Using Tree-Based Robot Motion Planning Algorithms for Protein Loop Closure

Personen

Florian Kamm

Oliver Brock

Motivation

Bei der Vorhersage von Proteinstrukturen ist es eine häufige Aufgabe, nach energetisch machbaren Proteinschleifen-Konformationen zu suchen, die Teile des Proteins höherer struktureller Ordnung (Sekundärstruktur) verbinden. Das Problem der Vorhersage von nativ-ähnlichen Schleifenstrukturen ist weithin als das Proteinschleifenschließungsproblem bekannt. Kürzlich veröffentlichte Ergebnisse sind ein Beleg für die Fortschritte bei der Genauigkeit der Vorhersagen und der Effizienz von Schleifenschlussmethoden im Allgemeinen.

Proteinschleifenschluss ist die Suche nach Schleifenstrukturen im Konformationsraum, die die Schleifenschlussbedingungen erfüllen, d. h. Strukturen, die die Lücke zwischen bekannten, im Raum fixierten Sekundärstrukturen eines Proteins füllen. Der Schwerpunkt dieser Arbeit liegt auf der Verbesserung des Konformations-Samplings für geschlossene Schleifenkonformationen. Es wird ein völlig neuer Ansatz für dieses Problem vorgeschlagen, der von der Robotik inspiriert ist und eine mechanistische Beschreibung der Schleifenkette und eine Technik zur Bewegungsplanung verwendet.

Erwartetes Ergebnis

Es gibt Hinweise darauf, dass Verbesserungen der Konformationsmuster-Methodik die Genauigkeit der Proteinstrukturvorhersagen verbessern. Es wird davon ausgegangen, dass der in dieser Arbeit vorgestellte Schleifenmodellierungsalgorithmus im Vergleich zu anderen Methoden Schleifenkonformationen mit geringerer Energie und näher an der nativen Struktur liefern kann. Die Arbeit dient als Proof-of-Concept-Studie für die allgemeine Anwendbarkeit der vorgestellten Methode zur Modellierung von Proteinschleifen.

Beschreibung der Arbeit

Die mechanistische Beschreibung der Proteinschleifenstruktur basiert auf der Darstellung durch eine kinematische Kette, die von der Robotermodellierung inspiriert ist. Die Transponierung der aus der Darstellung der kinematischen Kette berechneten Jacobi-Matrix setzt verallgemeinerte Kräfte, die auf den Aminosäurerest am freien Ende der Schleifenkette (Endeffektor) wirken, mit Drehmomenten um die Torsionswinkel des Proteinrückgrats der Schleifenkette in Beziehung. Eigenbewegungen der kinematischen Kette aufgrund ihrer Redundanz in der Anzahl der Freiheitsgrade (DOF) werden zur Minimierung einer Energiefunktion verwendet. Aus dieser mechanistischen Beschreibung wird ein iteratives Bewegungsschema abgeleitet.

Das Bewegungsschema wird als lokaler Planer für eine randomisierte Bewegungsplanungstechnik verwendet, die auf Rapidly-exploring Random Trees (RRT) basiert. Der in dieser Arbeit entwickelte Bewegungsplanungsalgorithmus kombiniert Aspekte der Planung im Aufgabenraum und im Konfigurationsraum. Er wird in die Schleifenmodellierungsanwendung der Rosetta-Proteinmodellierungssuite integriert.