Technische Universität Berlin

Revolutionieren RNA-Technologien die Medizin?

Kurze RNA-Stränge im Einsatz gegen Viren

Antivirale Therapien sind spätestens seit der Corona-Pandemie ein Begriff. Prof. Dr. Jens Kurreck, Leiter des Fachgebiets Angewandte Biochemie, interessiert sich bereits seit vielen Jahren für antivirale Strategien. „Ich will den Weg der Viren in eine Zelle und ihre Vermehrung dort im Detail verstehen, um die virale Infektion effektiv blockieren zu können“, so der Biochemiker.

Dazu setzt Jens Kurreck auf moderne RNA-Technologien. Bei der sogenannten RNA-Interferenz heften sich speziell designte kurze RNA-Stücke an definierte Stellen einer Virus-RNA und zerstören diese – das Virus kann sich nicht mehr vermehren. Aktuell stehen das Influenzavirus, das Coronavirus und das Hepatitis-E-Virus im Mittelpunkt des Interesses. Um das Verhalten dieser Viren zu untersuchen, nutzen der Wissenschaftler und sein Team spezielle Biodruckverfahren, mit denen sie humane 3D-Organmodelle produzieren.

Druck in extrem hoher Auflösung möglich

Zwei hochmoderne Bioprinter stehen dafür im Labor bereit, einer davon wurde erst kürzlich aus Mitteln der internen Forschungsförderung der TU Berlin angeschafft. Aus verschiedenen Druckköpfen werden die Biotinten („Bioink“), die aus dem Matrixmaterial (gibt die Struktur) und einer Mischung aus menschlichen Zellen und Nährmedium bestehen, in einem speziellen Raster mit einer Höhe und einem Durchmesser von wenigen Millimetern gedruckt. Die richtige Zusammensetzung der Bioink ist einer der wesentlichen Knackpunkte des Biodrucks. „Unser Drucker verfügt über eine extrem hohe Auflösung. Bei einer Modellhöhe von 0,6 Millimetern werden – je nach verwendeter Bioink – 30 oder mehr Ebenen gedruckt“, erläutert Dr. Johanna Berg, die das Bioprinting-Team gemeinsam mit Dr. Munir Al-Zeer leitet.

Enge Kooperation mit anderen Berliner Wissenschaftler*innen

Neben biochemischen Analysen werden diese Modelle auch im Mikroskop untersucht. Dazu werden sie in Paraffin gebettet und mit einem sogenannten Mikrotom in hauchdünne (in der Regel zehn Mikrometer) Querschnitte geteilt, in denen man einzelne Zellen oder auch Zell-Zell-Kontakte sieht. „Für all unsere Projekte kooperieren wir eng mit Berliner Partnern“, lobt Jens Kurreck die vielfältige Wissenschaftslandschaft der Stadt. „So arbeiten wir mit den Lungenforschern der Charité – Universitätsmedizin Berlin an Lungenmodellen und Grippeviren, mit Kolleg*innen vom Robert Koch-Institut und der TU-Ausgründung BioNukleo am Hepatitis-E-Virus und mit Wissenschaftler*innen der Freien Universität Berlin und dem virologischen Institut der Charité im Rahmen eines Projekts der Berlin University Alliance am Coronavirus.“

Viren als Therapeutika für Krebspatient*innen

Ein weiteres Team des Fachgebiets beschäftigt sich mit molekularen Therapien. Der Leiter dieses Bereichs, Dr. Henry Fechner, setzt dabei vor allem auf onkolytische Viren, die als vielversprechende Therapeutika bei der Immuntherapie für Krebspatient*innen gelten. „Viele Tumore bilden um sich herum eine Art Schutzwall, der verhindert, dass das menschliche Immunsystem den Tumor erkennt und attackiert. Onkolytische Viren haben die Eigenschaft, Tumorzellen zu infizieren, sich dort zu vermehren und die Zellen zu zerstören. Dadurch werden sogenannte tumorspezifische Antigene frei, die wiederum vom Immunsystem erkannt werden und es anregen, nicht nur gegen den Tumor selbst, sondern vor allem auch gegen mögliche Metastasen aktiv zu werden. So wird die eigene Immunabwehr gegen den Tumor geschärft“, erläutert Henry Fechner.

Mit Oligonukleotiden gegen bisher unheilbare Krankheiten

Ein dritter Forschungsschwerpunkt arbeitet mit sogenannten therapeutischen Oligonukleotiden, kurzen Einzelstrang- oder auch Doppelstrang-Nukleinsäuren (siRNAs), die innerhalb von Zellen gezielt die Synthese bestimmter Proteine hemmen können und gegen bisher nicht therapierbare Krankheiten eingesetzt werden sollen. „Das Hauptproblem: Diese Oligonukleotide sind groß und polar. Daher ist es extrem schwierig, sie in die Zielzellen hineinzubringen. Dazu sind sie oft auch sehr empfindlich und schnell abbaubar“, erläutert Thomas Hiller, wissenschaftlicher Mitarbeiter im Team.

Autorin: Katharina Jung

Das Team

Prof. Dr. Jens Kurreck

„In der biomedizinischen Forschung ist die Wissenschaft heute noch auf Tierversuche angewiesen. Mit der Weiterentwicklung und Optimierung des Biodrucks arbeiten wir daran, Tierversuche so weit wie möglich zu ersetzen. Zum einen ist das natürlich aus Tierschutzgründen relevant, zum anderen aber auch, weil Tiere immer nur ein unzureichendes Modell für Menschen sind. Je physiologischer unsere 3D-Modelle mit den humanen Zellen werden, desto aussagekräftiger werden sie auch. 2019 wurde mein Team für diese Forschung mit dem Berliner Preis zur Förderung von Ersatzmethoden für Tierversuche ausgezeichnet."

Dr. Johanna Berg

„Zurzeit beschäftigen wir uns im Bioprinting-Team vor allem mit Influenza-, Hepatitis-E- und Coronaviren.  In allen Fällen brauchen wir spezielle Organmodelle, um zu untersuchen, wie die Viren die jeweiligen Zellen befallen, aber auch wie mögliche therapeutische kurze RNA-Stränge in diese speziellen Zellen gelangen können. Daher liegt unser Schwerpunkt derzeit auf Lungen- und Lebermodellen. Damit die gedruckten Modelle im Aufbau möglichst exakt einer humanen Leber oder Lunge entsprechen, nutzen wir die hohe Auflösung der modernen Bioprinter, um genaue Vorgaben zu machen, wie die einzelnen Schichten aufgebaut sind."

Dr. Henry Fechner

„Der Schwerpunkt meiner Forschung liegt darauf, onkolytische Viren in der Tumortherapie einzusetzen. Unser Fokus richtet sich aktuell auf die Sicherheit dieser Viren, die sich im menschlichen Körper möglichst nur in Tumorzellen vermehren sollen und gesundes Gewebe nicht angreifen dürfen. Dazu nutzen wir verstärkt attenuierte Viren, deren Virulenz abgeschwächt wurde. In einem weiteren Projekt beschäftigen wir uns auch mit antiviralen Therapien gegen Adenoviren, die vor allem bei immunsupprimierten Menschen schwere Schäden hervorrufen können."

Dr. Merle Fuchs

„Das 2019 an der TU Berlin begonnene EXIST-Forschungstransfer-Projekt „PRAMOMOLECULAR“ soll im kommenden Jahr zur Ausgründung eines Start-ups führen. Wir arbeiten daran, therapeutische Oligonukleotide, zum Beispiel sogenannte siRNAs, Antisense-DNAs oder ähnliche innovative Wirkstoffe, gezielt in bestimmte Zellen einzuschleusen, um sie dort gegen bisher nicht therapierbare Krankheiten einzusetzen. Unser Ziel ist es, ein einfaches, lipidbasiertes Transportsystem zu etablieren, das zum Beispiel siRNAs gezielt in Lungen- oder Herzzellen transportiert und dabei gut verträglich ist“, erklärt Dr. Merle Fuchs. Für ihre Forschung nutzen die Wissenschaftler*innen zum Beispiel auch die 3D-Lungenmodelle, um im Detail zu analysieren, wie das Transportmolekül in die Lungenzellen gelangt."